癌癥生物學(xué)家尚未了解導(dǎo)致橫紋肌肉瘤(RMS)發(fā)育停滯的機(jī)制和細(xì)胞層次結(jié)構(gòu) - 一組兒科癌癥，仍然是神秘的。

在《科學(xué)進(jìn)展》的一份新報(bào)告中，Sara G. Danielli和美國(guó)，瑞士，法國(guó)，德國(guó)和西班牙的腫瘤學(xué)和兒童研究，干細(xì)胞生物學(xué)和兒童和青少年癌癥轉(zhuǎn)化研究系的國(guó)際跨學(xué)科科學(xué)家團(tuán)隊(duì)結(jié)合了無(wú)數(shù)的生物學(xué)方法，以了解RMS腫瘤發(fā)生的病因和細(xì)胞基礎(chǔ)。

該團(tuán)隊(duì)結(jié)合了單細(xì)胞RNA測(cè)序，質(zhì)譜細(xì)胞術(shù)和高內(nèi)涵成像方法，以了解患者來(lái)源的活檢的腫瘤內(nèi)多樣性。侵襲性肺泡亞型(aRMS)包含塑料肌肉干細(xì)胞樣細(xì)胞和腫瘤生長(zhǎng)的前體，以及沒(méi)有增殖潛力的分化細(xì)胞亞群，可帶來(lái)更好的結(jié)果。

科學(xué)家們實(shí)施了化療，并觀察了該疾病的侵襲性肺泡版本的動(dòng)力學(xué)。然后，他們篩選了候選藥物及其將疾病傳播到臨床上有利的亞群的能力，并確定了快速加速的纖維肉瘤(RAF)和絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑的組合，以誘導(dǎo)肌肉分化并抑制腫瘤生長(zhǎng)。這些結(jié)果為開(kāi)發(fā)疾病背后的生物學(xué)狀態(tài)提供了見(jiàn)解，包括侵襲性，化學(xué)抗性和細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)將Ras途徑確定為有希望的治療靶點(diǎn)。

橫紋肌肉瘤

兒童癌癥導(dǎo)致人類發(fā)育失調(diào)，是兒童和青少年疾病相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要原因。單細(xì)胞技術(shù)的最新進(jìn)展可以幫助表征腫瘤內(nèi)多樣性，并闡明幾種癌癥類型的表型可塑性，以突出它們作為腫瘤發(fā)生的新興標(biāo)志的作用。

研究人員正在研究?jī)和膊〉陌l(fā)育層次結(jié)構(gòu)，以確定其起源并制定針對(duì)細(xì)胞成分的有效治療策略。橫紋肌肉瘤是一種常見(jiàn)的小兒軟組織肉瘤，以胚胎和肺泡 (aRMS) 亞型的形式發(fā)生，后者由于其潛在的遺傳基礎(chǔ)而更具侵襲性。

在目前的研究中，Danielli及其同事結(jié)合了scRNA測(cè)序，質(zhì)譜細(xì)胞術(shù)和高內(nèi)涵成像分析，以檢查癌細(xì)胞系和從患者來(lái)源的異種移植物中獲得的原代培養(yǎng)物的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。

然后，研究小組通過(guò)藥物化合物庫(kù)篩選肺泡橫紋肌肉瘤(aRMS)細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)節(jié)因子，包括RAS途徑抑制劑曲美替尼與達(dá)拉非尼或瑞戈非尼，以指導(dǎo)這些癌細(xì)胞分化。組合療法潛在地抑制了患者來(lái)源的異種移植物中腫瘤的生長(zhǎng)，為臨床操縱RAS途徑以對(duì)抗患者的腫瘤發(fā)生提供了強(qiáng)有力的理由。

使用單細(xì)胞RNA測(cè)序鑒定不同的肌肉發(fā)育狀態(tài)

研究人員使用基于液滴的單細(xì)胞RNA測(cè)序，通過(guò)分析14種患者來(lái)源的異種移植物和三種常規(guī)肺泡橫紋肌肉瘤細(xì)胞系，與之前的研究進(jìn)行比較，了解癌細(xì)胞的腫瘤內(nèi)多樣性。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)選擇源自不同致癌亞型的疾病模型來(lái)增加患者間的變異性，包括接受或未接受預(yù)治療的診斷和復(fù)發(fā)患者的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移部位。

結(jié)果揭示了RMS腫瘤中含有肌源性細(xì)胞如何停滯在未成熟的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，最終形成少數(shù)分化細(xì)胞?？茖W(xué)家們通過(guò)用同位素偶聯(lián)抗體組合對(duì)原代細(xì)胞培養(yǎng)物進(jìn)行染色以分離肌肉干細(xì)胞樣細(xì)胞，證實(shí)了蛋白質(zhì)水平上亞群的存在，他們使用單細(xì)胞RNA測(cè)序來(lái)識(shí)別肌生成的不同狀態(tài)。

接下來(lái)，他們通過(guò)飛行時(shí)間分析使用細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞，其中研究結(jié)果表明aRMS細(xì)胞亞群具有特定意義。單細(xì)胞蛋白分析結(jié)果與轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析一致。

癌癥表型的作用機(jī)制和實(shí)驗(yàn)室中的治療干預(yù)

研究小組證明了RMS癌癥表型的作用機(jī)制，該表型反映了發(fā)育，健康和再生骨骼肌干樣細(xì)胞的細(xì)胞命運(yùn)決策。他們通過(guò)基于Slingshot和PHATE數(shù)據(jù)可視化工具的軌跡推理模型研究了這種關(guān)系，以設(shè)想高維生物數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)變。當(dāng)科學(xué)家將發(fā)育中的人類骨骼肌的單細(xì)胞RNA測(cè)序圖譜投射到致癌單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組時(shí);腫瘤細(xì)胞主要定位在從胚胎階段過(guò)渡到胎兒階段的肌肉細(xì)胞上。

科學(xué)家們指出，aRMS亞型的主要驅(qū)動(dòng)因素是PAX3：：FOX01融合基因;已知會(huì)抑制肌源性分化。為了研究這些基因，研究小組使用了兩種針對(duì)融合基因的敲低aRMS細(xì)胞系;這些治療措施導(dǎo)致融合基因水平降低，以突出細(xì)胞系的基因敲低能力，使其在肌肉干樣狀態(tài)下分化或停止，從而允許繼續(xù)靶向融合基因治療。似乎一些本質(zhì)上抵抗治療的細(xì)胞系經(jīng)歷了細(xì)胞軌跡重新布線。

藥物組合的鑒別治療

研究人員觀察了曲美替尼的作用機(jī)制，曲美替尼劫持了治療耐藥aRMS細(xì)胞系的細(xì)胞命運(yùn)，并將這些細(xì)胞重定向到分化。在篩選的藥物部分中，曲美替尼，考比替尼和厄達(dá)非替尼誘導(dǎo)了強(qiáng)大的肌源分化。

由于單一療法在臨床試驗(yàn)中仍有待成功，研究小組確定了更有效的組合藥物篩選，以證明曲美替尼誘導(dǎo)的RAS途徑抑制與RAF抑制相結(jié)合是aRMS的可行治療策略。

展望

通過(guò)這種方式，Sara G. Danielli及其同事開(kāi)發(fā)了橫紋肌肉瘤(RMS)的綜合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜。該圖譜詳細(xì)介紹了該疾病的細(xì)胞和功能多樣性，并揭示了適合治療干預(yù)以克服化學(xué)耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵細(xì)胞和分子特征。研究人員描述了侵襲性肺泡橫紋肌肉瘤(aRMS)癌癥亞型中分化受損的細(xì)胞命運(yùn)的作用機(jī)制。這項(xiàng)工作闡明了如何治療恢復(fù)肌源性分化并阻止腫瘤生長(zhǎng)。

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