費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)的研究人員已經(jīng)確定了伴侶分子的變體，該分子優(yōu)化了外來(lái)抗原在人群中的結(jié)合和呈遞，這一發(fā)現(xiàn)可能為許多應(yīng)用打開大門，在這些應(yīng)用中，對(duì)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)健呈遞很重要，包括細(xì)胞療法和免疫。研究結(jié)果今天發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》上。

I類主要組織相容性復(fù)合體(MHC-I)蛋白存在于所有有頜脊椎動(dòng)物的細(xì)胞表面，在免疫系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。MHC-I在細(xì)胞表面顯示細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)肽片段，有效地將它們“呈現(xiàn)”給免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)不斷掃描體內(nèi)的外來(lái)或有毒抗原。當(dāng)鑒定出外來(lái)肽時(shí)，它們會(huì)觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使細(xì)胞毒性T細(xì)胞消除入侵者。

為了使肽呈遞給免疫系統(tǒng)，需要將其加載到折疊的MHC-I蛋白上。幾種分子促進(jìn)這一過(guò)程，包括稱為分子伴侶的蛋白質(zhì)，其有助于MHC-I折疊。塔帕辛和一種稱為TAPBPR的類似分子都是促進(jìn)MHC-I折疊和肽負(fù)載的分子伴侶。由于TABBR在肽加載復(fù)合物之外獨(dú)立發(fā)揮作用，因此非常適合涉及肽交換的臨床應(yīng)用，例如在MHC-I分子上加載免疫原性肽并生成文庫(kù)以檢測(cè)識(shí)別來(lái)自感染或癌細(xì)胞的肽或抗原的T細(xì)胞。

然而，到目前為止，TAPBPR介導(dǎo)的肽交換僅適用于一組有限的人類MHC-I常見同種異型，稱為人類白細(xì)胞抗原(HLA)，這限制了這些技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的更廣泛應(yīng)用。隨著時(shí)間的推移，HLA亞型，包括HLA-A，HLA-B和HLA-C，已經(jīng)進(jìn)化到并非所有等位基因都與TAPBPR相互作用同樣良好。這一直是在分子伴侶的幫助下開發(fā)和增強(qiáng)新療法的障礙，因?yàn)橐恍〩LA同種異型不與這些分子相互作用。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，CHOP研究人員分析了三種不同的TAPBPR蛋白：一種來(lái)自人類，一種來(lái)自雞，一種來(lái)自小鼠。他們發(fā)現(xiàn)，與人類TAPBPR不同，雞TAPBPR與其I類基因共同進(jìn)化，因此它在MHC-I同種異型中保持高親和力。在他們的分析中，他們發(fā)現(xiàn)雞TAPBPR能夠與多種HLA同種異型發(fā)生反應(yīng)，其中許多不能與人類TAPBPR結(jié)合。他們還證明，TAPBPR將空的MHC-I溝穩(wěn)定在“開放”構(gòu)象中，提高了其對(duì)肽負(fù)載的親和力。

同時(shí)，研究小組與由Erik Procko博士領(lǐng)導(dǎo)的諾伊大學(xué)的研究人員密切合作，使用深度突變掃描來(lái)表征數(shù)百個(gè)點(diǎn)突變對(duì)人類TAPBPR的影響，并發(fā)現(xiàn)了一種模仿雞序列的變體。與雞肉TAPBPR一樣，這種變體增強(qiáng)了各種HLA類型的肽交換。

“盡管MHC-I分子的高度多態(tài)性使得設(shè)計(jì)'通用'伴侶具有挑戰(zhàn)性，但我們的研究小組證明，TAPBPR的雞直系同源物和經(jīng)過(guò)微小調(diào)整的人類變體都可以增強(qiáng)多種疾病相關(guān)HLA之間的肽交換，”資深作者Nikolaos G. Sgourakis博士說(shuō)，他是費(fèi)城兒童醫(yī)院計(jì)算和基因組醫(yī)學(xué)中心的副教授。

“這些TAPBPR直系同源物可用于各種癌癥免疫治療環(huán)境，以縮小肽庫(kù)并增加免疫原性。我們研究獲得的知識(shí)可以指導(dǎo)設(shè)計(jì)具有定制HLA特異性和催化效率的工程TAPBPR變體，用于體外和體內(nèi)肽交換應(yīng)用。

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