“要么使用它，要么失去它”是一句格言，從我們的肌肉到我們的大腦，尤其是隨著年齡的增長。

然而，當涉及到大腦時，這種用法并不完全是一件好事：雖然使用腦細胞確實可能有助于維持一生中的記憶和其他認知功能，但科學家們發(fā)現(xiàn)，相關的活動也會通過邀請更多的DNA斷裂來損害神經元。

這就提出了一個問題：神經元如何在大腦中執(zhí)行其重要工作的一生中保持健康和功能?

現(xiàn)在，哈佛醫(yī)學院的一個研究小組已經發(fā)現(xiàn)了一種新的DNA修復機制，這種機制只發(fā)生在神經元中，神經元是體內一些壽命最長的細胞。這項研究在小鼠身上進行，并于15月<>日發(fā)表在《自然》雜志上，有助于解釋為什么神經元盡管進行了激烈的重復性工作，但隨著時間的推移仍能繼續(xù)發(fā)揮作用。

具體來說，研究結果表明，一種名為NPAS4-NuA4的蛋白質復合物啟動了修復神經元活動誘導的DNA斷裂的途徑。

“需要更多的研究，但我們認為這是一種非常有前途的機制，可以解釋神經元如何隨著時間的推移保持其壽命，”共同第一作者Elizabeth Pollina說，他作為HMS的研究員進行了這項工作，現(xiàn)在是華盛頓大學醫(yī)學院發(fā)育生物學助理教授。

如果這些發(fā)現(xiàn)在進一步的動物研究和人類研究中得到證實，他們可以幫助科學家了解大腦中神經元在衰老或神經退行性疾病中分解的精確過程。

生物學矛盾

在體內細胞類型的廣闊景觀中，神經元與眾不同：與大多數(shù)其他細胞不同，它們不會再生或復制。日復一日，年復一年，他們孜孜不倦地工作，根據(jù)環(huán)境線索重塑自己，確保大腦能夠在一生中適應和運作。

這種重塑過程部分是通過激活大腦中基因轉錄的新程序來完成的。神經元使用這些程序將DNA轉化為組裝蛋白質的指令。然而，神經元中的這種活性轉錄帶來了嚴重的代價：它使DNA容易斷裂，破壞制造對細胞功能至關重要的蛋白質所需的遺傳指令。

“在生物學層面上存在這種矛盾 - 神經元活動對神經元性能和存活至關重要，但本質上會損害細胞的DNA，”共同第一作者Daniel Gilliam說，他是HMS神經科學項目的研究生。

研究人員對大腦如何平衡神經元活動的成本和收益產生了興趣。

“我們想知道神經元是否采用特定的機制來減輕這種損害，以便讓我們在幾十年的生命中思考，學習和記憶，”Pollina說。

該團隊將注意力轉向NPAS4，這是一種轉錄因子，其功能于2008年由Michael Greenberg的實驗室發(fā)現(xiàn)。NPAS4是一種已知對神經元高度特異性的蛋白質，它調節(jié)活性依賴性基因的表達，以控制興奮性神經元對外部刺激做出反應時的抑制作用。

“對我們來說是一個謎的是，為什么神經元具有這種額外的轉錄因子，而這種轉錄因子在其他細胞類型中不存在，”格林伯格說，他是HMS布拉瓦特尼克研究所的Nathan Marsh Pusey神經生物學教授，也是這篇新論文的資深作者。

“NPAS4主要在神經元中打開，以響應由感官體驗變化驅動的神經元活動升高，因此我們想了解這一因素的功能，”Pollina補充道。

在這項新研究中，研究人員在小鼠身上進行了一系列生化和基因組實驗。首先，他們確定NPAS4作為由21種不同蛋白質組成的復合物的一部分存在，稱為NPAS4-NuA4。然后，他們確定該復合物與神經元DNA上的位點結合，并繪制了這些位點的位置。

當復合物的成分失活時，會發(fā)生更多的DNA斷裂，并且招募更少的修復因子。此外，存在復合物的位點比沒有復合物的位點積累突變的速度更慢。最后，神經元中缺乏NPAS4-NuA4復合物的小鼠壽命顯著縮短。

“我們發(fā)現(xiàn)，這個因素在啟動一種新的DNA修復途徑中起著關鍵作用，可以防止激活神經元中轉錄過程中發(fā)生的斷裂，”Pollina說。

“正是這種額外的DNA維持層嵌入了神經元對活動的反應中，”吉列姆補充說，它提供了一個“潛在的解決方案，你需要一定的活動來維持神經元健康和長壽，但活動本身是有害的。

更廣闊的視野

現(xiàn)在研究人員已經確定了NPAS4-NuA4復合體并闡述了它的基本功能，他們看到了他們工作的許多未來方向。

Pollina有興趣采取更廣泛的觀點，通過探索這種機制如何在長壽和短壽物種中變化。她還想研究是否存在其他DNA修復機制 - 在神經元和其他細胞中 - 以及這些機制如何工作以及在什么情況下使用它們。

“我認為這開啟了一個想法，即體內的所有細胞類型可能根據(jù)它們的壽命，它們看到的刺激種類以及它們的轉錄活性來專門化它們的修復機制，”Pollina說。“可能有許多我們尚未發(fā)現(xiàn)的依賴性基因組保護機制。

格林伯格渴望深入研究該機制的細節(jié)，以了解復合物中的每種蛋白質在做什么，涉及哪些其他分子，以及修復過程是如何進行的。

他說，下一步是在人類神經元中復制結果——這項工作已經在實驗室進行中。

“我認為有誘人的證據(jù)表明這與人類有關，但我們還沒有在人類大腦中尋找地點和損傷，”他說。“事實證明，這種機制在人腦中更為普遍，在那里你有更多的時間讓這些斷裂發(fā)生，DNA得到修復。

如果在人類中得到重申，這些發(fā)現(xiàn)可以提供關于神經元如何以及為什么隨著年齡的增長以及我們何時患上阿爾茨海默氏癥等神經退行性疾病而分解的見解。它還可以幫助科學家制定策略，以保護神經元基因組中容易受損的其他區(qū)域，或治療神經元DNA修復出錯的疾病。

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