新墨西哥大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Rawan Tarawneh博士發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的生物標(biāo)志物，可能導(dǎo)致新的診斷測(cè)試，以改善癥狀出現(xiàn)前對(duì)早期阿爾茨海默病的檢測(cè)。

在 2022 年 <> 月發(fā)表在《臨床與轉(zhuǎn)化神經(jīng)病學(xué)年鑒》上的一篇論文中，Tarawneh 和她的同事在腦脊液中發(fā)現(xiàn)了一種新的蛋白質(zhì)，可以可靠地檢測(cè)阿爾茨海默病中的內(nèi)皮損傷——大腦微小血管內(nèi)壁細(xì)胞的損傷。使用這種生物標(biāo)志物，Tarawneh的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，即使在疾病的最早癥狀前階段，內(nèi)皮損傷也是認(rèn)知障礙的重要因素。

這些發(fā)現(xiàn)為超過六百萬患有阿爾茨海默氏癥的美國人提供了一線希望，其中包括超過43，000名65歲及以上的新墨西哥人，因?yàn)樗鼈兛梢源碳に幬锔深A(yù)的進(jìn)一步研究，以潛在地防止對(duì)腦內(nèi)皮的損害。

“所有這些都是新的，”UNM神經(jīng)病學(xué)系副教授Tarawneh說，他是UNM認(rèn)知神經(jīng)病學(xué)部門主任和記憶與衰老診所主任。“這些都是新穎而令人興奮的發(fā)現(xiàn)。

在研究700名認(rèn)知正常的參與者時(shí)，他們有阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物證據(jù)，Tarawneh加入了UNM和圣路易斯華盛頓大學(xué)奈特阿爾茨海默病研究中心(ADRC)的研究人員，包括基因組學(xué)核心主任Carlos Cruchaga博士。在奈特華盛頓ADRC注冊(cè)的研究參與者都接受了詳細(xì)的臨床，認(rèn)知，MRI和PET掃描以及生物標(biāo)志物評(píng)估，其中包括測(cè)量一種稱為血管內(nèi)皮鈣粘蛋白(VEC)的內(nèi)皮損傷新標(biāo)志物。

研究小組發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，他們的腦脊液VEC水平甚至在阿爾茨海默氏癥的階段，在記憶喪失開始之前也升高。當(dāng)與已建立的阿爾茨海默氏癥生物標(biāo)志物(如淀粉樣蛋白和tau蛋白)結(jié)合使用時(shí)，VEC的腦脊液水平提高了這些標(biāo)志物檢測(cè)早期阿爾茨海默氏癥病理的能力。

“我們的研究表明，內(nèi)皮損傷在阿爾茨海默病的早期起著重要作用，并且與記憶，認(rèn)知功能和突觸可塑性直接相關(guān)，”Tarawneh說。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，在這些早期臨床前階段，VEC水平與認(rèn)知結(jié)果的相關(guān)性與淀粉樣蛋白和tau蛋白相似，即使在調(diào)整小血管疾病的成像測(cè)量時(shí)也是如此。

“我們發(fā)現(xiàn)我們可以可靠地測(cè)量阿爾茨海默病患者大腦中的內(nèi)皮損傷，并且內(nèi)皮損傷實(shí)際上與認(rèn)知結(jié)果相關(guān)，其程度與淀粉樣蛋白和tau相似。我們還確定了內(nèi)皮影響記憶和學(xué)習(xí)的幾種途徑，獨(dú)立于淀粉樣蛋白和tau，“她說。“所以，這證明，是的，內(nèi)皮 - 血管的內(nèi)壁 - 與認(rèn)知障礙有直接關(guān)系。

多年來，研究人員專注于在顯微鏡下觀察到的腦組織變化，其中包括β-淀粉樣蛋白和另一種稱為tau的蛋白質(zhì)。

β-淀粉樣蛋白是一種天然存在的蛋白質(zhì)，在阿爾茨海默氏癥患者中，以異常水平聚集在一起形成斑塊，聚集在神經(jīng)元之間并破壞細(xì)胞功能。Tau是一種收集神經(jīng)元內(nèi)部的蛋白質(zhì)。在阿爾茨海默病中，tau與作為神經(jīng)元結(jié)構(gòu)支撐的微管分離，并粘附在其他tau分子上，形成密集的纏結(jié)。

研究人員仍在試圖確定這些變化中的哪些可能導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥，哪些可能是這種疾病的結(jié)果。

長期以來，內(nèi)皮損傷被認(rèn)為是繼發(fā)于淀粉樣蛋白和tau蛋白毒性。然而，最近的研究已經(jīng)開始闡明內(nèi)皮和其他血管成分在引發(fā)導(dǎo)致阿爾茨海默病的級(jí)聯(lián)事件方面的重要性。

研究表明，淀粉樣蛋白的毒性水平和tau蛋白的異常積累不僅會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，而且反之亦然：淀粉樣蛋白和tau蛋白水平的增加可能是由于內(nèi)皮損傷。

“現(xiàn)在我們看到，也許內(nèi)皮損傷可能是刺激事件，”Tarawneh說，“然后淀粉樣蛋白和tau是次要的。

Tarawneh假設(shè)某種形式的微循環(huán)衰竭發(fā)生在毛細(xì)血管中，內(nèi)皮細(xì)胞受損。

“一旦內(nèi)皮受損，它會(huì)導(dǎo)致淀粉樣蛋白和tau的聚集。然后淀粉樣蛋白和tau會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步的內(nèi)皮損傷，因?yàn)樗鼈兪怯卸镜模?ldquo;她說。“這是一個(gè)惡性循環(huán)。”

在2000年代初，Tarawneh的祖母被診斷出患有阿爾茨海默病。Tarawneh對(duì)該領(lǐng)域缺乏研究感到沮喪，因此被推動(dòng)從事神經(jīng)病學(xué)事業(yè)并了解阿爾茨海默病中大腦會(huì)發(fā)生什么。

“即使是現(xiàn)在，我們可以為患者提供的選擇也很少，”她說。“當(dāng)你看到你愛的人無法認(rèn)出你時(shí)，這是一種可怕的經(jīng)歷。這是一個(gè)令人心碎的情況。

展望未來，Tarawneh說她希望做更多的研究，以了解內(nèi)皮細(xì)胞如何參與阿爾茨海默病。她說，這項(xiàng)工作可以刺激藥物干預(yù)在預(yù)防和/或治愈內(nèi)皮損傷方面的進(jìn)一步研究。

“也許針對(duì)它將是治療這種疾病的一種方法，”Tarawneh說。“這是藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑。

Tarawneh計(jì)劃進(jìn)一步開展這項(xiàng)研究。“我的目標(biāo)是在UNM招募越來越多的參與者，并從他們那里獲得腦脊液和血液樣本，以便我們可以驗(yàn)證這些結(jié)果，并擴(kuò)展我們以前的工作，”她說。

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