研究人員揭示細(xì)菌電化學(xué)能量如何為抗生素耐受性提供動(dòng)力
抗生素耐藥細(xì)菌對(duì)全球健康構(gòu)成迫在眉睫的威脅。對(duì)抗生素產(chǎn)生遺傳耐藥性的細(xì)菌每年導(dǎo)致數(shù)百萬人死亡。然而,遺傳耐藥性只是細(xì)菌在抗生素中存活的眾多方式之一。
德克薩斯A&M大學(xué)的研究人員正在研究細(xì)菌如何在不獲得新基因或突變現(xiàn)有基因的情況下對(duì)抗生素產(chǎn)生耐受性。研究人員專注于推動(dòng)細(xì)菌生長(zhǎng)的電化學(xué)能量的變化,以了解對(duì)抗生素的適應(yīng)。這些能量非常強(qiáng)烈:?jiǎn)蝹€(gè)細(xì)菌中的貢獻(xiàn)電場(chǎng)可能比閃電中的電場(chǎng)強(qiáng)。
“數(shù)十億年來,細(xì)菌已經(jīng)開發(fā)出許多適應(yīng)策略,以便在惡劣的環(huán)境中生存,”德克薩斯A&M大學(xué)Artie McFerrin化學(xué)工程系副教授Pushkar Lele博士說,“大多數(shù)適應(yīng)機(jī)制尚未被理解。
該團(tuán)隊(duì)在mBio雜志上發(fā)表了一篇題為“非遺傳性抗生素耐藥性中質(zhì)子動(dòng)力的異質(zhì)分布”的文章。
每年,大約有3萬磅抗生素用于人類醫(yī)學(xué),其中八倍用于保持牲畜健康供人類消費(fèi)。不幸的是,過量和非靶向使用抗生素可能會(huì)為細(xì)菌中出現(xiàn)抗生素耐藥性創(chuàng)造條件。
以前的研究已經(jīng)注意到,缺乏足夠能量的單個(gè)細(xì)菌細(xì)胞經(jīng)常在致死劑量的抗生素中存活下來。這些休眠細(xì)胞可能不具有可以賦予抗生素抗性的基因。相反,他們?cè)诳股匕l(fā)作中睡覺。
“抗生素通常通過靶向細(xì)胞中的關(guān)鍵過程來消除活躍生長(zhǎng)的細(xì)菌,”Lele說。“在休眠細(xì)菌中,這些過程可能會(huì)受到阻礙,使抗生素?zé)o效。事實(shí)上,高能量水平被認(rèn)為對(duì)他們的生存機(jī)會(huì)有害。
因此,當(dāng)他們觀察到存活的大腸桿菌細(xì)胞在抗生素存在下快速游動(dòng)數(shù)小時(shí)時(shí),研究小組感到驚訝。細(xì)菌通過旋轉(zhuǎn)稱為鞭毛的細(xì)長(zhǎng)附屬物游泳。鞭毛每秒通過穿過細(xì)胞膜的強(qiáng)電場(chǎng)旋轉(zhuǎn)數(shù)百次。因此,實(shí)驗(yàn)表明,與傳統(tǒng)觀點(diǎn)相反,幸存者保持高電化學(xué)能量。
為了研究細(xì)胞能量與抗生素耐受性之間的相關(guān)性,研究人員用幾種抗生素組合處理細(xì)胞。使用熒光染料和靈敏的光子檢測(cè)技術(shù),他們監(jiān)測(cè)了存活細(xì)胞中的電化學(xué)能級(jí)。盡管細(xì)胞處于生長(zhǎng)停滯狀態(tài),但出人意料地表現(xiàn)出廣泛的能量。
接下來,研究小組確定了如果治療被截?cái)?,幸存者?duì)抗生素水平下降的反應(yīng)。在單細(xì)胞水平上,他們發(fā)現(xiàn)一旦抗生素威脅被消除,具有高能量的細(xì)胞就會(huì)立即開始生長(zhǎng),這表明不完整的抗生素療程的危險(xiǎn)。
結(jié)果表明,一些細(xì)菌即使在抗生素攻擊中也能幸存下來,即使它們既不休眠也不耐藥。令人擔(dān)憂的是,這些細(xì)菌保留了游出有害環(huán)境并迅速傳播的能力。此外,高能量保留使他們能夠以各種方式適應(yīng)抗生素。
“大腸桿菌中為運(yùn)動(dòng)提供動(dòng)力的能量來源也為許多轉(zhuǎn)運(yùn)體提供動(dòng)力,通常稱為外排泵,”Lele說。“這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以將抗生素泵出細(xì)胞以減輕威脅。我們觀察到的游泳細(xì)胞可能通過這種機(jī)制適應(yīng)。
如果感染患者對(duì)初始抗生素干預(yù)無效,藥物治療通常涉及改用其他抗生素。根據(jù)Lele的說法,他們發(fā)現(xiàn)的迷人之處在于,當(dāng)抗生素切換時(shí),具有高能量的細(xì)胞比使用單一抗生素時(shí)更頻繁地存活。
“我們的研究結(jié)果還表明,盡管在遺傳上是相同的,但群體中的細(xì)胞可以并且確實(shí)采用不同的機(jī)制來適應(yīng)抗生素應(yīng)激,”Lele說。“如果治療方案考慮到這種多樣性,它們會(huì)有更好的結(jié)果。
該項(xiàng)目的研究人員包括Lele,Annie H. Lee,Rachit Gupta博士,Hong Nhi Nguyen,Isabella R. Schmitz和Deborah A. Siegele博士。
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