加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家開發(fā)了一種基于人工智能(AI)的策略，用于發(fā)現(xiàn)高親和力抗體藥物。

在28年2023月17日發(fā)表在《自然通訊》上的這項(xiàng)研究中，研究人員使用這種方法鑒定了一種新抗體，該抗體將主要癌癥靶點(diǎn)的結(jié)合度比現(xiàn)有抗體藥物緊密19倍。作者說，該管道可以加速發(fā)現(xiàn)針對(duì)癌癥和其他疾病(如COVID-<>和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的新藥。

為了成為成功的藥物，抗體必須與其靶標(biāo)緊密結(jié)合。為了找到這樣的抗體，研究人員通常從已知的抗體氨基酸序列開始，并使用細(xì)菌或酵母細(xì)胞產(chǎn)生一系列具有該序列變異的新抗體。然后評(píng)估這些突變體結(jié)合靶抗原的能力。然后，效果最好的抗體子集進(jìn)行另一輪突變和評(píng)估，并且重復(fù)這個(gè)循環(huán)，直到一組緊密結(jié)合的決賽入圍者出現(xiàn)。

盡管這個(gè)過程漫長(zhǎng)而昂貴，但許多產(chǎn)生的抗體仍然無法在臨床試驗(yàn)中有效。在這項(xiàng)新研究中，加州大學(xué)圣地亞哥分校的科學(xué)家設(shè)計(jì)了一種最先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法來加速和簡(jiǎn)化這些工作。

該方法的開始類似，研究人員生成了一個(gè)包含大約五十萬個(gè)可能的抗體序列的初始文庫(kù)，并篩選它們與特定蛋白質(zhì)靶標(biāo)的親和力。但是，他們不是一遍又一遍地重復(fù)這個(gè)過程，而是將數(shù)據(jù)集輸入貝葉斯神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)可以分析信息并使用它來預(yù)測(cè)其他序列的結(jié)合親和力。

“使用我們的機(jī)器學(xué)習(xí)工具，這些后續(xù)輪次序列突變和選擇可以在計(jì)算機(jī)上快速有效地進(jìn)行，而不是在實(shí)驗(yàn)室中，”資深作者，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)教授Wei Wang博士說。

他們的人工智能模型的一個(gè)特別優(yōu)勢(shì)是它能夠報(bào)告每個(gè)預(yù)測(cè)的確定性。“與許多人工智能方法不同，我們的模型實(shí)際上可以告訴我們它對(duì)每個(gè)預(yù)測(cè)的信心，這有助于我們對(duì)抗體進(jìn)行排名，并決定在藥物開發(fā)中優(yōu)先考慮哪些抗體，”王說。

為了驗(yàn)證管道，項(xiàng)目科學(xué)家和該研究的共同第一作者Jonathan Parkinson博士和Ryan Hard博士著手設(shè)計(jì)一種針對(duì)程序性死亡配體1(PD-L1)的抗體，PD-L1是一種在癌癥中高度表達(dá)的蛋白質(zhì)，也是幾種市售抗癌藥物的靶標(biāo)。使用這種方法，他們鑒定出一種與PD-L17結(jié)合的新型抗體，其結(jié)合效果比atezolizumab(商品名Tecentriq)好<>倍，atezolizumab是美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于臨床的野生型抗體。

研究人員現(xiàn)在正在使用這種方法來鑒定針對(duì)其他抗原(如SARS-CoV-2)的有希望的抗體。他們還在開發(fā)額外的人工智能模型，用于分析氨基酸序列中對(duì)臨床試驗(yàn)成功至關(guān)重要的其他抗體特性，如穩(wěn)定性、溶解度和選擇性。

“通過結(jié)合這些人工智能工具，科學(xué)家們可能能夠在計(jì)算機(jī)上而不是在工作臺(tái)上執(zhí)行越來越多的抗體發(fā)現(xiàn)工作，這可能會(huì)導(dǎo)致更快，更不容易失敗的發(fā)現(xiàn)過程，”王說。“這個(gè)管道有很多應(yīng)用，這些發(fā)現(xiàn)實(shí)際上只是一個(gè)開始。

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