俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心(Arthur G. James Cancer Hospital)和理查德·J·索洛夫研究所(Richard J. Solove)的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)新研究提出了一種重新激活在對抗癌癥或慢性病毒感染時(shí)已經(jīng)耗盡的關(guān)鍵殺傷性免疫細(xì)胞的方法。

稱為CD8 T細(xì)胞的免疫細(xì)胞在免疫系統(tǒng)從體內(nèi)消除癌細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的努力中至關(guān)重要。這些細(xì)胞也是稱為免疫檢查點(diǎn)阻斷和CAR-T細(xì)胞療法的免疫療法的關(guān)鍵參與者。

對于這項(xiàng)動(dòng)物和細(xì)胞研究，研究人員首先開發(fā)了一種新的模型系統(tǒng)來研究人類CD8 T細(xì)胞功能障礙以及功能障礙是否可以逆轉(zhuǎn)。

該研究表明，通過轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)的慢性信號傳導(dǎo)加速了殺傷細(xì)胞的功能喪失。它還表明，在阻斷TGFβ1的同時(shí)提高稱為骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(BMP4)的細(xì)胞因子的活性可以保持慢性刺激的人CD8 T細(xì)胞的功能。這也改善了動(dòng)物模型中對腫瘤和慢性病毒感染的反應(yīng)。

研究人員在《自然免疫學(xué)》雜志上報(bào)告了他們的發(fā)現(xiàn)。

“當(dāng)殺傷性T細(xì)胞變得嚴(yán)重功能障礙時(shí)，它們無法有效地清除體內(nèi)的癌癥或病毒感染，并且它們對免疫療法反應(yīng)不佳，”微生物感染和免疫系助理教授Hazem Ghoneim說。

“我們發(fā)現(xiàn)重新平衡TGFβ1和BMP信號可以釋放這些功能失調(diào)的T細(xì)胞，并增強(qiáng)它們對基于T細(xì)胞的免疫療法和其他免疫檢查點(diǎn)療法的反應(yīng)，”Ghoneim說，他也是OSUCCC - 詹姆斯癌癥生物學(xué)研究計(jì)劃的成員。

“這種新策略可能會提高這些療法的有效性，并有助于更有效地清除慢性感染或腫瘤，”他補(bǔ)充說。

Ghoneim和他的同事推斷，腫瘤微環(huán)境中的線索可能觸發(fā)了T細(xì)胞向?qū)е鹿δ苷系K的途徑的轉(zhuǎn)變。他們還推斷，識別這種轉(zhuǎn)變所涉及的關(guān)鍵信號將揭示可以提高T細(xì)胞免疫療法有效性的新靶點(diǎn)。

在腫瘤微環(huán)境中持續(xù)暴露于癌細(xì)胞抗原會導(dǎo)致殺傷性T細(xì)胞表現(xiàn)出輕度倦怠的跡象并變得輕度功能障礙。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些輕度功能失調(diào)的T細(xì)胞通過長期暴露于TGFβ1而被驅(qū)動(dòng)到嚴(yán)重功能障礙的狀態(tài)，即使在細(xì)胞休息后也能保持穩(wěn)定。

他們還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子BMP4限制了消耗并改善了慢性刺激的CD8 T細(xì)胞的存活率。

然后，研究人員使用動(dòng)物模型表明，調(diào)整TGFβ1和BMP信號傳導(dǎo)的平衡可以：

維持人CD8 T細(xì)胞的腫瘤殺傷能力;

增強(qiáng)疲憊的T細(xì)胞對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的反應(yīng);和

控制終生慢性淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒感染。

“我們的發(fā)現(xiàn)，”Ghoneim說，“表明腫瘤微環(huán)境中TGF β和骨形態(tài)發(fā)生蛋白的相對水平強(qiáng)烈影響慢性刺激的CD8 T細(xì)胞的功能，揭示了一種潛在的新策略，在免疫檢查點(diǎn)阻斷治療期間表觀遺傳地重新編程功能失調(diào)的T細(xì)胞。

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